NEUROFIBROMATOSIS - Generalidades

Autor: Ciavarelli Patricia Yolanda
Médica Neurocirujana. Hospital de Clínicas, UBA. Bs. As., Argentina.

 La Neurofibromatosis es una de las enfermedades hereditarias autosómicas dominantes más frecuentes que se caracteriza por tener predisposición a presentar tumores en el sistema nervioso central y periférico a partir de células de Schwann. Existe una tendencia a la proliferación excesiva de células derivadas de la cresta neural: melanocitos de la piel y del iris, células de Schwann o fibroblastos endoneurales.

La Neurofibromatosis (NF) se describió por primera vez por Friederich Daniel von Recklinghausen en una monografía de 1882. En 1902, Henneenberg y Koch reconocieron una forma clínicamente distinta de NF en la que no existían estigmas cutáneos y si neurinomas del acústico. Etiquetaron a esta forma como neurofibromatosis central a diferencia de los estigmas periféricos de la enfermedad de von Recklinghausen.

La neurofibromatosis comprende 3 grandes formas: neurofibromatosis tipo 1, neurofibromatosis tipo 2 y schwannomatosis (1), que juntas afectan aproximadamente a 100.000 personas en US.(2)

La NF1 es la más común y afecta a 1 de 3000 nacimientos. La NF2 afecta 1:25000 nacimientos y la schwannomatosis 1:40000 nacimientos. Son desórdenes genéticos autosómicos dominantes, siendo el 50% casos nuevos, que se originan por mutaciones espontáneas, sin historia familiar.

Estas enfermedades se producen por mutaciones en diferentes genes, cada uno de los cuales desempeña un rol importante regulando el desarrollo de tumores a partir de las células de Schwann.

 

Neurofibromatosis tipo 1

 

El gen NF1 fue identificado en 1990, localizado en el cromosoma 17 (región 17q11.2) y codifica la neurofibromina, que actúa como un importante supresor tumoral. Una mutación en este gen hace que las células se reproduzcan descontroladamente. Se hereda con el 100% de penetrancia.

El fenotipo es variable ya que una variedad de tejidos son afectados en forma de hiperplasia, hamartomas y neoplasias. Las manifestaciones cardinales comprometen la piel como las manchas café con leche y las pecas axilares y en el iris los hamartomas o nódulos de Lisch.

Otras manifestaciones pueden comprometer el hueso en forma de displasia del esfenoides y tibia, también cifoscoliosis. A nivel cardiovascular arteriopatía cerebral y estenosis de la arteria pulmonar pueden estar presentes. Epilepsia, trastornos de conducta y del aprendizaje son diagnosticados en la infancia.

Las formas tumorales más frecuentes son los neurofibromas benignos y gliomas del óptico. Los tumores malignos de nervios periféricos (2-29%) son las neoplasias malignas más frecuentes en NF1 y reducen en 10 a 15 años la expectativa de vida de esta enfermedad.(1)

El diagnóstico de la NF1 se basa en la presencia de por lo menos 2 de los criterios establecidos por la National Institute of Health Consensus Development Conference en 1988 (tabla 1), aunque actualmente el diagnóstico se establecepor la identificación de la mutación en el gen de la NF1, que se encuentra en el 95% de los casos.

 

Tabla 1: Criterios diagnósticos de la neurofibromatosis tipo 1.

 

Se requieren la presencia de 2 o más de los siguientes criterios:

1. Seis o más «manchas café con leche» del siguiente diámetro: ≥5 mm antes de la pubertad o ≥15 mm después de la pubertad

2. Dos o más neurofibromas de cualquier tipo o un neurofibroma plexiforme

3. Pecas axilares o inguinales (signo de Cowden)

4. Glioma del tracto óptico

5. Dos o más nódulos de Lisch (hamartomas benignos del iris)

6. Lesiones óseas típicas: Displasia de esfenoides, Displasia o adelgazamiento del cortex del hueso largo(pseudoartrosis)

7. Familiar de primer grado con NF1.

 

Las manifestaciones de la NF1 tienen una importante relación con la edad, así los neurofibromas no suelen aparecer antes de la adolescencia y su frecuencia aumenta con la edad. Sin embargo, las «manchas café con leche», generalmente están presentes a los 5 años y su número declina a partir de los 50 años (3). Hay estudios que revelan que los pacientes con NF1 tienen disminuida su expectativa de vida (4).

En pacientes con NF1 se han descrito alteraciones de la señal en imágenes de resonancia magnética nuclear (RMN) potenciadas en T2 conocidas como Unidentified bright objects (UBO) en un 43-93% de los niños (5). Los UBO son infrecuentes en pacientes con NF1 por encima de los 20 años. Su localización habitual incluye el globo pálido, tálamo, hipocampo y troncoencéfalo. Aunque la mayoría de las lesiones podrían permanecer estables o incluso desaparecer, algunas pueden transformarse en gliomas (6).

 

Neurofibromatosis tipo 2

 

En 1902, Henneenberg y Koch reconocieron una forma de NF en la que existían neurinomas del acústico bilaterales. Etiquetaron a esta forma como neurofibromatosis central a diferencia de los estigmas periféricos de la enfermedad de von Recklinghausen.

La neurofibromatosis tipo 2 es una enfermedad de herencia autosómica dominante que se debe a la mutación de un gen supresor que se encuentraen el brazo largo del cromosoma 22q12 y codifica una proteína de membrana y citoesqueleto de 595 aa denominada merlina ó schwannomina que actúa como supresor en la tumorogénesis.(3) La pérdida de la función de la merlina es un paso necesario en la patogénesis de los Schwannomas.

Los resultados de estudios genéticos son aún contradictorios en cuanto a la correlación entre el tipo de mutaciones y el fenotipo.

Aproximadamente el 60-70% de los pacientes heredan la mutación de los padres afectados; mientras que el 30-40% tienen NF-2 como resultado de una nueva mutación.

La NF-2 se caracteriza por la presencia de schwannomas vestibulares bilaterales con síntomas asociados como tinitus, hipoacusia de percepción y trastornos del equilibrio. 

Al aumentar el volumen tumoral, puede comprimir y desplazar el quinto par, pares bajos, cerebelo y tronco y en estadios avanzados producir hidrocefalia.

Además de las lesiones vestibulares bilaterales, es posible observar la presencia de schwannomas en otros pares craneanos; como también meningiomas y astrocitomas. Los neurofibromas espinales de localización extra o intramedular, se presentan tanto en NF1 como en NF2.

Los tumores intramedulares son frecuentes y generalmente corresponden a ependimomas y astrocitomas.

Existen dos subtipos clínicos: el severo ó Whistar y el moderado ó Gardner. El subtipo severo se presenta antes de los 25 años, los pacientes desarrollan más de tres tumores y requieren cirugías repetidas y en general no sobreviven a los 40 años. En los pacientes con subtipo moderado las anomalías se presentan más tarde, desarrollan un menor número de tumores de crecimiento lento y sobreviven por encima de los 50 años (5)(2)(6).

 

El diagnóstico de NF2 puede ser clínico, por resonancia magnética de cerebro o genético.

 

- El paciente debe presentar uno de los siguientes criterios para tener diagnóstico de NF2 (Mulvihill et al 1990):

1. Tumores bilaterales del octavo par craneal vistos en la resonancia magnética o por tomografía computarizada.

2. Un familiar de primer grado con NF 2 y, con tumor unilateral del octavo par, o bien con dos de los siguientes:

- Neurofibroma

- Meningioma

- Glioma

- Schwannoma

- Opacidad lenticular subcapsular posterior juvenil

 

El objetivo terapéutico de la cirugía es lograr la extirpación del tumor con preservación de la audición y del nervio facial.

 

Scwannomatosis

 

La schwannomatosis, es el último tipo de neurofibromatosis agregado a este grupo de enfermedades, donde el compromiso tumoral (schwannomas) del sistema nervioso periférico es la única manifestación clínica. El debut sintomatológico es el dolor. Resulta la forma menos frecuente de NF.

Aunque la mayoría de los casos de schwannomatosis son esporádicos, aproximadamente un tercio de los pacientes ocurre en familias, asociadas a mutaciones en la línea germinal del gen supresor SMARCB1/INI1.

 

Bibliografía:

1. Aboukais R, Baroncini M, Zairi F, Bonne NX, Schapira S, Vincent C, Lejeune JP Prognostic value and management of spinal tumors in neurofibromatosis type 2 patients. Acta Neurochir (Wien). 2013 May;155(5):771-7. doi: 10.1007/s00701-012-1590-z. 

2. Byer SJ, Eckert JM, Brossier NM, et al. Tamoxifen inhibits malignant peripheral nerve sheath

tumor growth in an estrogen receptor-independent manner. Neuro Oncol. 2011; 13:28–41.

[PubMed: 21075781]. 

3. Consensus Development Panel. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement n Acoustic Neuroma. Arch Neurol. 1994; 51:201–207. [PubMed: 8304846]

4. Di Maio S, Mrak G, Juric-Sekhar G, Born D, Mantovani A, Sekhar LN. - Clinicopathologic assay of 15 tumor resections in a family with neurofibromatosis type 2. J Neurol Surg B Skull Base. 2012 Apr;73(2):90-103. doi: 10.1055/s-0032-1301394. 

5. Ferner RE, O'Doherty MJ. Neurofibroma and schwannoma. Curr Opin Neurol. 2002 Dec;15(6):679-84.

6. Gerber PA, Antal AS, Neumann NJ, Homey B, Matuschek C, Peiper M, Budach W, Bölke E. Neurofibromatosis. Eur J Med Res. 2009 Mar 17;14(3):102-5

7. Gonzalvo A, Fowler A, Cook RJ, Little NS, Wheeler H, McDonald KL, Biggs MT. Schwannomatosis, sporadic schwannomatosis, and familial schwannomatosis: a surgical series with long-term follow-up. Clinical article. -- J Neurosurg. 2011 Mar;114(3):756-62. doi: 10.3171/2010.8.JNS091900. 

8. Gutmann DH, Parada LF, Silva AJ, Ratner N. Neurofibromatosis type 1: modeling CNS dysfunction. J Neurosci. 2012 Oct 10;32(41):14087-93. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3242-12.2012. Review. 

9. Jiménez Caballero∗, F. López Espuela, J.C. Portilla Cuenca,R.M. Romero Sevilla, J.A. Fermín Marrero e I. Casado Naranjo. Manifestaciones clínicas y neurorradiológicas en los adultos con neurofibromatosis tipo 1. Neurología. 2013;28(6):361—365.

10. Kalamarides M, Acosta MT, Babovic-Vuksanovic D, Carpen O, Cichowski K, Evans DG, Giancotti F, Hanemann CO, Ingram D, Lloyd AC, Mayes DA, Messiaen L, Morrison H, North K, Packer R, Pan D, Stemmer-Rachamimov A, Upadhyaya M, Viskochil D, Wallace MR, Hunter-Schaedle K, Ratner N. Neurofibromatosis 2011: a report of the Children's Tumor Foundation annual meeting. Acta Neuropathol. 2012 Mar;123(3):369-80. doi: 10.1007/s00401-011-0905-0. 

11. Kluwe L, Mautner VF. Mosaicism in sporadic neurofibromatosis 2 patients. Hum Mol Genet. 1998 Dec;7(13):2051-5.

12. Kehrer-Sawatzki H, Cooper DN. Mosaicism in sporadic neurofibromatosis type 1: variations on a theme common to other hereditary cancer syndromes? J Med Genet. 2008 Oct;45(10):622-31. doi: 10.1136/jmg.2008.059329. 

13. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement:Neurofibromatosis. Arch Neurol. 1988; 45:575–578. [PubMed: 3128965]

14. Patil S, Chamberlain RS. Neoplasms associated with germline and somatic NF1 gene mutations Oncologist. 2012;17(1):101-16. doi: 10.1634/theoncologist.2010-0181.

15. Plotkin SR, Blakeley JO, Evans DG, Hanemann CO, Hulsebos TJ, Hunter-Schaedle K, Kalpana GV, Korf B, Messiaen L, Papi L, Ratner N, Sherman LS, Smith MJ, Stemmer-Rachamimov AO, Vitte J, Giovannini M. Update from the 2011 International Schwannomatosis Workshop: From genetics to diagnostic criteria. Am J Med Genet A. 2013 Mar;161A(3):405-16. doi: 10.1002/ajmg.a.35760.

16. Pérez-Grau M, Miró N, Prades J, Vergés J, Lareo S, Roca-Ribas F. Neurofibromatosistype2 .Acta Otorrinolaringol Esp. 2010 Jul-Aug;61(4):306-11. doi: 10.1016/j.otorri.2009.12.005-

17. Rasmussen1 S.A. and J. M. Friedman2. NF1 Gene and Neurofibromatosis 1. American Journal of Epidemiology, 2000 Vol. 151, No. 1.

18. - Rodriguez FJ, Stratakis CA, Evans DG. Genetic predisposition to peripheral nerve neoplasia: diagnostic criteria and pathogenesis of neurofibromatoses, Carney complex, and related syndromes . Acta Neuropathol. 2012 Mar;123(3):349-67. doi: 10.1007/s00401-011-0935-7. Epub 2011 Dec 31. Review.